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免疫细胞治疗挣脱死神束缚,战胜癌症成真

8岁的埃米莉-怀特海德(Emily Whitehead)5岁就被诊断出患上急性淋巴细胞白血病(ALL)这种可怕的癌症,第一轮化疗时便受感染,双腿几乎不保,经治疗后病情有所缓解,计划 骨髓移植。然而等待骨髓移植期间白细胞又一次复发,这次再也无计可施的她6岁时接受了CAR T(T细胞嵌合抗原受体)免疫细胞治疗,她是第一位接受CAR细胞治疗的儿童患者。

急性淋巴细胞白血病(ALL)这种可怕癌症的埃米莉-怀特海德

埃米莉-怀特海德治疗前后的对比

小埃米莉接受的是一种除了大胆的实验性治疗外还从未对一个孩子进行的试验性疗法:抽取小埃米莉的血液,在其中提取她的白细胞,利用改良的艾滋病毒对这些白细胞进行改造,教会它们识别肿瘤细胞并进行杀伤。改造后的白细胞又重新输回小姑娘的体内。经历了噩梦般的连续高烧后,小埃米莉挣脱了死神的束缚重新醒了过来。

接受这种疗法之后的两年埃米莉身体健康,可以跟家里的小狗滚作一团,可以上学,可以学钢琴,她的头发也长出来了扎成马尾辫,可以像其他孩子一样体验生命的美好,医生和科学家们的疯狂试验成功了。CAR T的出现使人们在对抗癌症这一隐性又无处不在的恶魔的战争中,找到了扭转战局的契机。

在2015年的深圳国际BT领袖峰会上,美国宾夕法尼亚州大学终身教授、美国科学院院士卡尔?朱恩教授在会上发表了主题演讲:决胜癌症,向人们介绍CAR T这种神奇的疗法。

美国宾夕法尼亚州大学终身教授、美国科学院院士卡尔·朱恩教授

卡尔?朱恩教授是CAR T技术的发明者,迄今已发表超过360篇SCI论文,申请专利46项,授权31项,2014年,FierceBiotech将他评为“全球生物制药界最有影响力的科学家”。

埃米莉战胜癌症并非个例,卡尔?朱恩教授介绍说,接受CAR-T疗法的还有一个美籍华人小男孩,“我上次见到他,我问他癌症怎么样,他说他全身的肌肉很痛,在得到治疗之后,他说他已经想要并且认为自己可以成为一名棒球手。”

2014年12月,在美国血液学学会(ASH)的会议上,Juno Therapeutics公司的科学家报告了在进行当中的嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法“JCAR015”1期治疗的情况。在治疗中,27位急性淋巴性白血病(ALL)成年患者中有24位的病情有所缓解,其中6人在超过一年时间里都没有受到该疾病的困扰。急性淋巴性白血病是一种非常难以治疗的疾病,而且病情发展迅速,大部分患者会在几个月内死去。

Juno Therapeutics公司的创始人之一米歇尔?萨德兰(Michel Sadelain)说:“对于那些已经无法对其他治疗方法做出反应的患者来说,这样的疗效是出乎意料的。”

这家位于西雅图的公司创办于2013年,目前已经拥有4种正在试验中的靶向CD19分子的CAR-T细胞治疗技术。这些疗法的原理很简单:提取病人血液中的T细胞,通过基因修饰,使这些细胞能够识别并杀死肿瘤细胞;这种修饰是利用病毒载体将一种人工的,或嵌合的特异性癌症相关抗原——在这个例子中是与B细胞有关的血液细胞表面表达的CD19抗原——注入到T细胞中,再把这些T细胞输入患者体内。修饰后的T细胞能够识别并杀死肿瘤细胞,同时使免疫系统中的其他参与者重新开始活动。“CAR疗法同时也是细胞疗法、基因疗法和免疫疗法,”萨德兰说,“它在根本原理上与目前所有的药物疗法都不一样。”在急性淋巴性白血病、非何杰金氏淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗试验中,Juno公司的CD19-CAR-T细胞技术都获得了预期的' ;%ވZh8HE' ;%ވZhgin: 8px auto 0px; padding: 0px; vertical-align: baseline; word-wrap: break-word; word-break: break-all; line-height: 26px; text-indent: 2em;">在美国血液学学会的会议之后几星期,Juno公司的股票上市,市值达到2.646亿美元,是2014年最大的生物技术IPO。在一个月时间里,该公司的市值从20亿美元猛涨到47亿美元,成为十年来最大的生物技术公司之一。到2016年底,Juno公司计划能有10种针对6种疾病的药物进行试验并上市,同时利用CAR-T细胞技术打造一个全新的生产基地。

Juno公司并不孤单。CAR T最开始只有一系列非常有限的学院机构,现在已经成为备受关注的新领域正在发展,学术机构、研究机构,无论是来自美国和中国,都正在积极的参与。从2013年末期到2014年,再到现在,这个新领域中发生的一切,包括科学研究、公司合作以及资金注入等活动一直没有停歇。到目前为止,大多数主要的制药公司都进入了CAR-T细胞技术的竞技场。

过去两年中,至少有6家公司签下了价值数亿美元的合同,随着未来各种产品的开发脚步,预计还会有更多的资金流入。目前已经有数十项相关的临床试验正在进行。有关CAR-T的抗原受体细胞在全世界有77个大大小小的临床实验正在进行,它覆盖很多不同的地方,最多的是美国有48个临床实验,中国第二位,有20个相关的临床试验,还有八个在欧洲地区,中国在不断开发、制定标准,欧洲也在努力的赶上。

过对T淋巴细胞进行修饰,使嵌合抗原受体(chimeric antigen receptors,CARs)得到表达,科学家能够使细胞识别并杀死那些逃过免疫系统的肿瘤细胞。嵌合抗原受体能够识别癌症特异性的抗原。这一过程涉及到提取病人的T细胞,将一个嵌合抗原受体的基因转入,然后把转入后的细胞注入到病人体内

漫长的研发

CAR-T细胞疗法并不是一夜之间就出现的,而是经历了长期的研究和开发。20世纪80年代晚期,以色列魏茨曼科学研究学院的化学家兼免疫学家齐利格?伊萨哈(Zelig Eshhar)开发了第一种CAR-T细胞。1990年,伊萨哈休了一个年假,来到美国国立卫生研究院(NIH),与斯蒂芬?罗森伯格(Steven Rosenberg)合作研究靶向人体黑素瘤的嵌合抗原受体。伊萨哈说:“我们设计CAR-T细胞是为了克服T细胞攻击肿瘤细胞时遇到的一系列问题。”这些问题包括肿瘤细胞能使组织相容性复合分子静默,从而避开免疫系统的识别,以及逐渐免疫抑制的肿瘤微环境。

伊萨哈和罗森伯格一种模块设计的方式构建了CAR-T细胞,包括一种细胞外的特异性靶向癌细胞的抗体,后来增加了一种能加强CAR-T细胞活动的胞内共刺激信号域,使T细胞能更快地增殖并杀死癌细胞。基于这项工作,学术界和制药业的研究者开始针对模块设计中的每一个部分进行了开发和改进。生物制药公司Kite Pharma的首席执行官Arie Belldegrun说:“最终我们需要20年时间,去学会让这些细胞发挥最大的抗癌作用。”目前,Kite Pharma公司正在进行6项CAR-T细胞的试验,针对B细胞白血病和淋巴瘤,以及恶性胶质瘤等疾病。伊萨哈是该公司科学顾问团队的成员,他依然和罗森伯格保持合作关系,后者在该公司担任特别顾问。

Juno公司目前正在加紧开发两种第二代CAR技术,希望在未来能加强或抑制T细胞的活动,以防副作用的发生。新的所谓“装甲”嵌合抗原受体能够通过与一种信号蛋白——如IL-12——协同作用,对抑制肿瘤的微环境起到削弱作用。IL-12蛋白能够刺激T细胞的活动。Juno公司相信“装甲CAR”技术将会在固体瘤的治疗中发挥重要作用,在这类癌症的治疗中,肿瘤微环境和较强的免疫抑制机制会导致抗肿瘤反应变得更加棘手。

与Juno公司一样,位于休斯敦的Bellicum Pharmaceuticals也在开发更为精细的下一代CAR-T细胞治疗技术。为了更好地控制CAR-T细胞引起的抗原活动,该公司将两个共刺激信号域与抗原识别域分离,移到一个分离的分子开关上,从而可以用小分子药物rimiducid进行控制。这些T细胞被称为GoCAR-Ts,只有暴露在两种癌细胞和这种小分子药物的情况下才能被完全激活。

齐利格·伊萨哈和斯蒂芬?罗森伯格利用模块设计的方式构建了第一种CAR-T细胞,包括一种细胞外的特异性靶向癌细胞的抗体、一种膜运输组件和一种能加强CAR-T细胞活动的胞内共刺激信号域。第二和第三代CAR-T细胞技术增加了细胞内的共刺激信号域,同时也增加了受体的数量,使T细胞攻击的靶向更加准确,减少副作用。

除了对CAR-T细胞本身的组件进行改装之外,研究者还在尝试不同的方法,将受体引入患者的细胞内部。在德州大学安德森癌症研究中心,劳伦斯?库珀(Laurence Cooper)及其同事正利用被称为“睡美人”的非病毒系统——从鱼类中获得的转座子——将基因转入到基因组中。库珀说:“这一系统利用电穿孔技术将‘睡美人’系统的部件转入T细胞中。”他希望这一系统能比病毒载体更加简易且成本更低。

尽管CAR-T细胞一开始是作为单一药物治疗进行试验的,但研究者也在考虑如何将CAR-T细胞与其他免疫疗法更好地结合起来。卡尔?朱恩教授告诉记者,通常一种药物上市需要8-12年的时间,而CAR T疗法从2010年第一次临床试验,很有可能在2017年通过美国药监局的批准,尽管现在大部分的研究主要关注发展到晚期、其他治疗方法已经无效的疾病,但卡尔?朱恩表示CAR T技术是一种平台,300种癌症最后都可以通过CAR T产生不同的抗原来治疗,“这是一种有生命的药物,因为它进入人体后会自己继续繁殖”,这些新的免疫疗法能够在未来取代以往标准的治疗方法。

过去几年中,制药界在抗癌技术领域十分活跃,6家公司参与的交易总额已经超过5亿美元。除了资金流入的潜力巨大之外,美国食品与药物管理局(FDA)采取的措施也促进了该领域的发展。为了满足不断增长的医疗需求,FDA给予了CAR-T细胞疗法优先评估的待遇。许多这类疗法都获得了“罕见病疗法”和“突破性疗法”的认证。快速的管理审核机制,反过来促进了技术得更快速开发和资金的更快流入。2014年11月,FDA给予了Juno公司的“JCAR015”以“罕见病疗法”的认证;Kite公司开发的缓解非何杰金氏淋巴瘤的“KTE-C19”也获得了FDA和欧洲药品局的认证。宾夕法尼亚大学和Novartis公司开发的“CTL019”(用于治疗急性淋巴性白血病)也于去年7月获得了“突破性疗法”的认证。

随着研究的深入,临床试验的结果也不断给人带来希望。参与这场研究竞赛的科学家被这些试验结果所鼓舞,许多人都认为CAR-T细胞疗法是癌症治疗的未来。尽管卡尔?朱恩直言CAR T疗法需要特殊的生态环境,如何把目前专业人员处理的复杂精细过程自动化流程化仍是一个很大的难题,但“这些试验正在宣告化学疗法走在被淘汰的道路上”。